Förbundskaptenen Jon Dahl Tomasson förklarar beslutet med att Isak haft en lång och skadefylld säsong.
"Vi försöker ge honom lite mindre belastning i dag och hoppas att kunna byta in honom i andra halvlek. Och nu får Gustaf Nilsson chansen från start och jag hoppas att han tar den", säger Tomasson till förbundets hemsida.
Simon Olsson får kliva åt sidan och Emil Forsberg tar i stället en central mittfältsposition.
Det är de två ändringar som görs från det lag som inledde i 1–2-förlusten mot Danmark i onsdags.
"Det ska bli roligt att se Emil spela centralt, det är i de centrala delarna av planen jag tror att han ska spela och det kan bli värdefullt för oss i kommande matcher", säger Jon Dahl Tomasson.
Startelvan: 1 Robin Olsen – 2 Emil Krafth, 4 Isak Hien, 3 Victor Nilsson Lindelöf, 8 Jens Cajuste – 21 Dejan Kulusevski, 14 Anton Salétros, 10 Emil Forsberg – 16 Niclas Eliasson, 24 Gustaf Nilsson, 11 Anthony Elanga.
Avbytare: 12 Viktor Johansson, 23 Kristoffer Nordfeldt – 5 Matteo Perez Vinlöf, 6 Ludwig Augustinsson, 7 Emil Holm, 9 Alexander Isak, 15 Carl Starfelt, 17 Williot Swedberg, 18 Yasin Ayari, 19 Sebastian Nanasi, 20 Hugo Larsson, 22 Daniel Svensson, 25 Samuel Dahl, 26 Simon Olsson.
Det här trycker Tomasson på inför landskampen mot Serbien, som inleder EM-slutspelet i Tyskland nästa helg:
"Vi vill spela med en god balans, när vi förlorar boll vill vi ha flera spelare i rätt positioner och vi vill inte skänka bort onödiga fasta situationer, som vi gjorde mot Danmark. Vi vet att Serbien är bra på fasta och vi har inte det längsta laget i dag. Det är något vi får hantera".
"Vi vill också se attackerande fotboll med få touch, med passningar framåt, och vi behöver löpningar i djupet. Vi har bra snabbhet framåt och smarta spelare som kan fördela rätt bollar".
Matchen mot Serbien har avspark 18.00.